引言

尊龙凯时的AI辅助生物医药技术取得了显著突破，我公司的创始人兼CTO，上海交通大学生命科学技术学院的杨广宇教授团队，联合上海交通大学自然科学研究院的洪亮教授团队，应用Pro-PRIME蛋白语言大模型和高效模型定向精调，仅用两轮就实现了蛋白质稳定性的显著提升，且复合突变成功率达到100%。

概述

优化蛋白质的热稳定性对生物医学研究和应用至关重要。目前，通过（半）理性设计和随机诱变的方法可以对多个增强蛋白热稳定性的单点突变进行较为准确的设计。然而，当组合多个突变时，复杂的上位效应常常导致组合突变体失活。优化蛋白通常需要多轮设计，以逐步引入单个突变位点，从而耗费时间。最近，我公司的杨广宇教授团队在《mLife》期刊上发表的文章“通过结合多个突变优化酶的热稳定性”，提出了一种AI辅助的蛋白热稳定性工程策略，可以高效组合多个有益的单点突变。在肌酸酶的研究中，经过仅两轮设计，成功获得了50个具有卓越热稳定性的组合突变体。

摘要

优化蛋白质的热稳定性对于生物科学和应用的发展至关重要。目前，利用（半）理性设计和随机诱变方法能够准确识别出增强蛋白热稳定性的单点突变。然而，多个突变位点的组合往往会出现复杂的上位效应，导致突变体的完全失活。因此，构建优化的蛋白质往往需要多轮设计，以逐步引入各单点突变，令其过程异常耗时。本研究提出了一种AI辅助的蛋白热稳定性工程策略，有效促进了有益单点突变的组合。我们利用肌酸酶的热稳定性数据，以此为输入，通过Pro-PRIME蛋白语言模型学习上位特征并设计组合突变。在仅两轮的设计中，我们获得了50个具有优越热稳定性的组合突变体，成功率达100%。

主要内容

在这项研究中，作者采用了一种AI辅助的蛋白热稳定性工程策略，通过微调Pro-PRIME模型，以预测组合突变体的稳定性与活性。Pro-PRIME模型基于9600万个宿主细菌菌株的最佳生长温度数据，特别适用于设计与优化高温环境下的生物药物。微调使用的数据集包含来自肌酸酶的73个低阶突变体的序列-热稳定性及活性数据。经过微调，模型可有效预测使用18个单点突变体的所有可能突变体的热稳定性和活性，目标是提升稳定性并保持至少60%的相对活性。

研究亮点

尊龙凯时提出的人工智能辅助的蛋白质热稳定性工程策略可以高效组合多个有益的单点突变，成功率高达100%。最佳突变体在热稳定性方面的Tm提升超过1019℃，且相较于野生型保持不变的催化活性。通过微调得到的高质量实验数据，模型能够捕捉复杂的上位效应，从而在适应度预测中大大提升准确性。研究强调，将生物工程的数据与AI模型结合，可以进一步提升模型的预测性能，使得该策略在生物医药领域具有广泛的应用潜力。